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如何监查AE,你真的了然于心了吗?

2018年05月02日来自:药物临床试验网 作者:心旷神怡1 点击:
我要操作
咱们煎茶猿都知道,AE关系到试验用药的安全性评判,是关注重点。在实际的临床试验中往往会发生以下几种情况:①未报告不良事件;②日记卡中记录不良事件,但是CRF中未记录;③与其他中心比较某一中心不良事件发生率过低;④病历中记录不良事件,但是在CRF中未记录;⑤实验室结果达到毒性分级,但未报告不良事件。有些研究者GCP意识不够强,对AE的理解不透彻,所以导致会出现漏报情况,还有些研究者认为AE上报多了,跟药品的安全性相关所以出于好心没有及时报AE。
那么AE的含义是什么呢?GCP第六十八条关于不良事件(Adverse Event)的定义是:病人或临床试验受试者接受一种药品后出现的不良医学事件,但并不一定与治疗有因果关系。
何时开始收集AE
从定义上理解,AE一定是发生在临床试验开始后。那么什么时间是临床试验开始?这个业界有两种不同的理解,一种理解是认为服药以后才记录AE,因为定义中表示AE是接受一种药品后出现的不良医学事件。另一种理解是认为ICF的签署为试验的开始,为了保险起见,一般签署ICF后发生的不良的医学事件均记录AE。
如何监查AE
怎么避免漏填AE的现象,首先我们要跟研究者培训什么是AE,如何获得AE。一般获得AE的方法有很多种,比如:合并用药追溯、受试者日记卡、受试者的主诉、研究者开放式的提问、体格检查、实验室检查出现异常有临床意义的值等。我们要跟研究者强调不能出现诱导性提问收集AE。收集好了AE就要填写AE报告表,在填写不良事件名称时要尽量填医学诊断,不要填症状。
研究者容易漏填的AE,就是试验期间发现有新的合并用药,从合并用药中追溯出的AE。例如在某次随访中,从HIS系统中查出使用了阿奇霉素,合并用药填写使用原因是“扁桃体炎”,试验前并未有扁桃体炎,未填写AE报告表,遇到这种情况就要请研究者补填AE报告表。
受试者日记卡上的AE也是研究者容易漏填的,因为受试者日记卡研究者并没有及时查看,日记卡上有可能记录了咳嗽、呕吐等情况,研究者没有记录AE。
受试者主诉、研究者提问和体格检查获得的AE一般漏填的情况比较少,特别是AE正好发生在住院期间的,我们可以通过查询HIS 系统来核实。
实验室检查获得的AE,一般是根据试验方案规定的基线相比较,现在研究者基本上都会在报告单上对异常值进行临床意义的判断,如果基线是正常值,治疗后异常且研究者判断为CS,肯定要填AE表。如果基线值判断是NCS,治疗后变成CS,我们也是需要填写AE的。关于实验室检查值我们遵从研究者的判断,但是也要根据实际情况再进行沟通。上次我到某中心发现某位受试者ALT基线时40是正常的,访2时78判断为NCS,跟负责的研究者沟通,他认为超过两倍才判断为CS。我觉得有疑问,后来我又请教了其他两位研究者,他们根据受试者的情况一致认为应该是CS,后再与该研究者沟通,研究者进行了重新判断,填写了AE报告表。
我们还要注意的是,有些AE会采取一定的治疗措施,需要填写临床试验合并用药表。对于有治疗药物的AE,还要注意AE的与合并用药的时间逻辑关系了,上次在某中心发现AE发生的时间是2017年6月20日,但治疗的合并用药开始时间是2017年6月19日,两者显然矛盾,我们要抱着大胆怀疑,小心求证的心态进行监查,后来通过跟受试者确认,原来是研究者将合并用药开始时间填写错了,实际为2017年6月20日开始。合并用药结束时间也同样会出现问题,监查过程中也会发现受试者恢复正常还在继续用药的情况,这些都是我们监查过程中需要注意的,不能光看是否填了,还要看填得正不正确。
还有就是原始记录中记录了AE但是CRF没有记录,多中心临床试验还会出现某中心AE发生率过低的情况,为避免这些情况的发生,煎茶猿更要认真仔细,不放过任何蛛丝马迹啦。
如何记录AE?
AE记录的内容包括AE的名称、发生的起止时间、特点、与试验药物的关系、是否为SAE、程度的描述,是否采取了相应措施、转归等。采取的措施包括对原使用药物是否调整剂量/停用,采取了哪些医疗措施?AE的结局是什么?如果期间有停用药物还需要跟发放回收表再核对一致性。如果为SAE,根据GCP规定若发生SAE,研究者除了立即对受试者采取适当治疗措施的同时,还要求在24小时内向药品监督管理部门、卫生行政部门、申办者和伦理委员会报告,并在报告上签名及注明日期。大规模临床试验的SAE还需要立即向参加试验的所有中心通报,以使其他研究者提高警惕。需要注意的是,无论是否为SAE,研究者均应认真对待,确保所有发生AE的受试者均得到了应有的医疗保护。
我们要注意有关AE的医学文件均应记录在原始文件中,包括实验室检查的申请单(如:X线检查、心电图等)和检查结果报告单。
AE随访时间结束点是什么时间?
一般认为AE是随访到试验结束为止;若试验方案有规定,则以方案规定的结束点为止。若是实验室指标异常,则需每2周随访1次,直至正常。需要注意的是,不管方案有无要求,研究者有责任对不良事件进行治疗或跟踪,跟踪直至有最终结局。但是我们监查经常发现,受试者出组后就很难继续跟踪AE的结局了,这个就需要我们跟研究者沟通,请研究者继续打电话给受试者,让受试者感受到研究者的关爱,能继续随访。
现在不是每个参加医院都配备CRC,上述内容为未配备CRC发生的情况。所以我们煎茶猿的担子非常重,我们在各中心启动入组前,启动会上对所有参加临床试验的研究者进行培训,使每位研究者都熟悉AE的获取与报告,确保对AE不忽视、不遗漏,在试验过程中科学、及时、准确地处理每一个AE。除此之外还要求煎茶猿对各参加医院能及时监查,发现问题及时解决,刚开始入组时最好能定时召开项目交流会,对发现的问题及时反馈解决,避免其他中心存在同类问题,对发现存在不规范的地方,对相关的研究者进行再培训,争取把问题扼杀在摇篮中。
(责任编辑:sff1229)
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