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来听老司机介绍国家局核查经验!!

2017年06月21日来自:药物临床试验网 作者:犬牙科 点击:
我要操作

从722至今公司1622上榜的两个项目都顺利通过国家局核查,折腾了两年时间,也算是有点感想,拿出来和大家分享
  当然,所有一切的前提是项目是真的,如果项目不是真的那其实踏实撤回是最好的选择。
  以下感悟不分先后:

 1资 源 要 充 足
  所谓资源指的是人、财、物,因为本身是申办方的项目经理,因此在整个准备及核查的过程中资源一直是比较充足的,但是也看到一些CRO公司的同仁们遇到了资源短缺的问题。通常而言,现阶段的核查对于内资药厂而言难度还是很大的,准备的整个过程都需要消耗比较多的资源。
  所有资源中最重要的是人。人不止是临床部分的CRA,还要涉及质量部门、研发部门的小伙伴提供相应的药学部分数据及各种验证。我们最终的配置是核查现场每家中心2~3名监查员(要求至少一名SCRA),1名注册专员,后方要有5~10人的技术团队进行远程支援(听说外企的配备更豪华,支援团队可能超过20个人)。

 2研究者培训要到位
  在核查前对研究者的培训极其重要,核查组可能不允许监查员说话,那所有的问题都要由研究者来解释,有的核查老师喜欢给研究者挖坑,不小心就掉下去万劫不复了。
  对研究者的培训主要是方案、院内流程、患者情况、项目缺陷应答四个方面,院内流程主要是院内SOP和实际操作不符合的部分要重点培训,项目缺陷应答则要取决于前期对于主要缺陷的发现并形成统一的应答策略。如果同一缺陷在不同中心的应答策略是不一致的,则容易引发核查组进一步的质疑。

 3科学的解释缺陷
  有缺陷很正常,不涉及2017年63号公告里面那7条涉及真实性的问题对于药物获批的影响就只有有效性和安全性。因此,对于缺陷的解释主要是基于对药物有效性和安全性的影响的分析,谨慎的对待可能会影响有效性和安全性的缺陷。比如漏记AE,那么可以基于统计学分析漏掉的AE对于药物安全性的影响。比如血样保存期限超期,可以提供相应的稳定性材料分析超期保存对于检测结果的影响。

 4监查工作标准化
  在日常监查及自查中,要通过设计一套文件(监查底稿)或程序将监查工作量化和标准化,任何通过完整培训的监查员都可以完成标准化的监查,不因为监查员的能力而影响监查质量,不因为更换监查员而出现不同的监查结果。监查员之间可以通过互换文件的形式了解相关中心的情况。
  这在大临床中效果非常好,因为中心多病例数多大临床的监查或自查往往需要多名监查员合作完成,这个时候标准化的监查底稿可以节约很多人力物力。

 5谨记没有记录就没有发生的临床研究真理
  任何一个动作都要有记录(最好所有记录都是即时记录,回签经常造成真实性质疑),尤其是涉及药物、生物样本、受试者费用的部分,必须被详细记录。通常,药物的管理记录的较为完善而生物样本的记录则不是特别完善,尤其是处理记录、院内流转记录、样本库的位置及动态记录容易被忽视。受试者费用也是核查中被重点关注的部分,受试者取得补偿的过程记录(如转账记录、申请记录)应清晰。

 6数据源的意识、窗的概念以及仪器的定期检验
  所有的数据都应该有源的意识,所有的动作都应该有窗的概念,所有的仪器都应该被定期检验。
  对于数据源经常只停留在HIS和LIS的化验单,但是本质来说所有被收录进数据库的数据都应该可追溯其来源,并且电子数据应该可以满足《Guidance of Industry Part 11》的要求。尤其在BE研究中数据冗余是非常可怕的,会被质疑整个体系,进而影响结论的真实性(这也是63号的公告中明确规定属于数据造假的一种情况)。
  对于动作无论是抽血还是离心还是保存都应该有时间窗的概念并进行规定,比如采血可能是±2分钟、血常规检查可能是±3天、血样保存可能是±3个月,超过时间窗就要对超窗的影响进行解释,是否影响了药物的有效性及安全性。
  对于仪器应该进行定期的检验并保留检验记录,尤其是会影响到药物有效性及安全性的仪器,比如天平、冰箱、血压计、心电图仪等。如果没有定期进检验可能会被质疑结果不可信,进而推翻整个研究的有效性安全性结论。

 7风险的识别能力至关重要
  很多影响药物安全性及有效性的缺陷通常会被项目经理在研究过程中忽略,这种对风险识别能力的不足代价通常是惨重的,因此越高级的项目经理对于风险的识别能力越强。如果一定要承担这个风险,也会提早准备相应的预案避免最差情况的发生。
  好的项目经理会给自己留下一定得弹性空间来应对政策及环境的变化。
 
8好的研究方案是研究成功的根基
  一个好的方案应该是临床专家、统计师以及实际操作人员共同完成,其中包括详细的科学假设、可执行的临床操作、以及充分详细又留有余地的细节要求。感谢美国人出了方案模板,以后方案可能会标准化。
  以上,是一些个人感悟,欢迎讨论~~
  因为核查的缺陷还是非常敏感的话题,所以不能有太多细节,还请相互体谅。但是我相信,随着国家局核查的常态化,国内的临床研究水平肯定会有一个质的飞跃的,而在一个快速变革的时代如何跟上时代的脚步,可能是我们要面对的比国家核查更严峻的挑战。
 
(责任编辑:司芳)
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