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看李树婷主任为你讲解——DLT:是个耐人寻味的小东西

2016年12月20日来自:药物临床试验网 作者:李树婷 点击:
我要操作
做创新药Ⅰ期临床试验的人都知道,DLT是一个关键的目的, 它轻了不行,重了也不行;没有纠结,有了也纠结。
 
DLT(Dose limited toxicity)剂量限制性毒性是Ⅰ期试验,尤其是首个人体Ⅰ期(FIH)试验中,常设的主要目的。人们通过寻找DLT了解这个新药的耐受性、安全性,同时看这个过程中新药产生的临床药效。
说起来似乎简单,但DLT有很多影响因素:与药物的种类有关、与作用机制有关、与疾病有关、与患者群体有关、与研究者经验有关、与申办方研发水平有关、与研究团队的胆量有关······

为什么DLT有这么多说法呢?

因为它是被定义的某些症状,II度的某些毒性可以作为DLT,IV度的某些症状也可以定义为DLT。在细胞毒性的抗肿瘤药物中我们一般把DLT定义为III度的非血液学毒性和IV度血液学毒性,但某些II度的比如肾毒性和心脏毒性也可以作为DLT。虽然寻找DLT是一般的FIH的主要目的,但有不少药物是找不到DLT的,这是由于药物的安全性好,剂量很高或者超过了多倍的临床使用剂量也不会产生DLT,这时Ⅰ期试验的目的就会做相应的调整。

在Ⅰ期试验中找到正确的、合适的DLT对这个药物的今后研发有至关重要的作用。

因为一般来说药物都有量效关系,给药剂量高了,药物浓度会随之增高,疗效也会提高,所以很多申办方会追求一个高水平的DLT,就是对不良反应进行处理后的DLT,这样的情况下寻找到的MTD(最大耐受剂量)或者临床使用剂量通常会偏高,大样本人群中容易出现不耐受的现象,这样的例子也很多,大家都知道。药政部门多要求使用最安全的有效剂量,就是在几个有效的剂量中确定一个不良反应少的剂量在今后的临床使用,这样能够减少广泛用药中的不良反应。

有些药物毒性特别低,没有DLT,但在早期临床使用中也会遇到麻烦。

我们医院的伦理委员会曾经对氟维司群的一个临床试验进行过3次审查,因为这个药比较安全,早期的III期试验使用了125mg。后来发现如果提高剂量效果可能更好,又做了一个III期试验使用的250mg,获得了批准上市。后来又发现再提高剂量效果还可能更好,又做了一个III期试验使用的500mg。 在伦理会上我们的委员问:怎么没做Ⅰ期试验爬坡,却在大样本的III期试验中递增剂量?回答是:这个药太安全了。后来III期试验的结果也被接受了,500mg也可以上市使用。

所以说DLT是一个耐人寻味的小东西,找到它可能是你了解这个药的第一步。

【作者介绍】

李树婷主任:
中国医学科学院肿瘤医院GCP中心办公室主任,DIA中国顾问委员会委员,ISPE中国区指导委员会委员,中国GCP联盟副理事长,IDMCG项目组执行主任。
1996年开始从事抗肿瘤药临床研究(GCP)伦理委员会工作,是我国最早实施GCP的人员之一,了解并掌握抗肿瘤新药临床研究的政策和法规,以及国内外新药临床研究的各种规范和程序。
审核各种临床研究方案和知情同意书约1000项,包括化学药、生物制品、中药、体外诊断试剂和医疗器械的方案,撰写国家一类新药Ⅰ期临床研究方案、知情同意书、研究者手册等8项,参与新药临床研究方案设计约100项。
(责任编辑:DRUGGCP.NET)
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