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郑说临研-11|临床研究结束后的伦理博弈

2017年05月02日来自:药物临床试验网 作者:郑航 点击:
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      上文谈了临床研究的安慰剂使用原则问题,并对赫尔辛基宣言相关条款的历史演变做了分析。可见,赫尔辛基宣言的伦理原则并不总是那么泾渭分明、非黑即白的,对于伦理性原则的认知和实践,有的时候会很棘手、很复杂。根本原因在于伦理主义者、科学研究者、药品监管当局,药企以及公众,各自立场不同,产生多方博弈。

      临床研究中的伦理原则贯穿了临床研究整个过程,包括研究结束以后。而很多人认为研究结束后就大事已定、大功告成、大梦成真了,因此关于临床研究结束后的相关伦理问题向来被人关注较少。

      临床研究结束后涉及到的伦理问题主要有两个:
1. 研究结束后的受试者获益
2. 研究结束后的结果发表
     
      第一个问题是对受试者的交代,第二个问题是对公众的交代,都涉及到伦理原则问题,也都在赫尔辛基宣言里有相关条款。这两个问题其实非常重要,并且随着临床研究的工业化和全球化,日益突出。

      分析这两个问题的相关赫尔辛基宣言条款的历史演变,可以窥探到背后激烈的伦理博弈,本文的兴趣正在于此。而对这些伦理博弈的窥探,对我们目前的临床试验规范化发展以及伦理审查能力提升有一定的参考意义。  
     
1. 研究结束后的受试者获益
       临床研究的结果就是研究药品被获批或者不获批上市。如果获批上市了,就会产生一个问题:研究参与者也就是受试者是否能够从研究产品上市中获益,也就是说他们能不能在这种被证实有效的药物上市后,仍然有途径、有条件得到其治疗?

      这是一个伦理问题。如果一个研究的受试者在药品上市后,反而不能成为其受益者,这是有违伦理的公义原则的。

      早期的临床研究都由欧美发达国家发起,产品上市后也在发达经济体系内销售。由于发达经济体之间比较均衡的经济发展水平以及医疗卫生保障水平,药品试验的受试者人群和上市后的销售人群是可以保持基本一致的。

      但是随着临床试验的全球化,越来越多的跨国药企在发展中国家开展药物临床试验,并且很少是为当地人的需要专门设计的。这些专利药上市以后,一方面,在其专利保护期和市场专营期内,维持高昂的价格,发展中国家的人民很难负担;另一方面,发展中国家的当地药监政策和医疗卫生保障实际情况也不利于这些价格高昂的专利药的市场准入。

     最后造成的结果就是为药品研究贡献了很大力量、承担了很大风险的发展中国家受试者们却享受不到研究药品上市后的好处。他们没钱购买或购买不到这些已被证实有效的新药或最佳治疗方案。这显然是不公平的,是经济全球化导致的发达国家与发展中国家的风险承担和利益分配不公正问题在新药开发领域的反映。

      赫尔辛基宣言2000年版最早对此问题做出了反应。

赫尔辛基宣言2000年版30研究结束时,应该确保参加研究的每个病人都能得到被研究证明的最佳预防、诊断和治疗方法。

      上一篇文里提到,在非洲开展的降低艾滋病母婴传播率的系列研究直接导致了赫尔辛基宣言2000年版29条规定:在临床研究中应该使用最佳干预措施。而这里的30条进一步规定了在研究结束后,受试者应该继续享有接受最佳干预措施。这两条合在一起,就对受试者在研究中和研究结束后的干预措施做出了完整的伦理保障。

       但是上文里我们还提到,关于29条中提到的“最佳干预措施”,当时发生了激烈的争议。这里的30条同样如此,并且争议更为激烈。

       药品监管当局和制药企业提出了尖锐的质疑:在研究结束后,谁来负责确保受试者继续得到治疗?如果把这个责任落在申办方的身上是不现实的。因为他们无力改变国家间发展水平的差异导致的医疗卫生保障条件的差异,也无力落实在每一个国家实现统一标准的最佳干预措施。他们认为给参加研究的受试提供被证明最佳的治疗是发展中国家当地的卫生系统和监管当局的义务。

       面对争议,世界医生协会(WMA)在2004第55届WMA大会正式做出了回应,对2000年版第30条做出澄清注释:
       
       必须在研究的计划阶段明确参与研究的人员在试验结束后获得研究中确定的有益的预防、诊断和治疗程序
,或其他合适的医疗。试验结束后得到这些安排或其他医疗必须在研究方案中说明,以便伦理审查委员会在审查过程中考虑这些安排。

       对第30条的澄清注释旗帜鲜明的进一步强化了了关于利益分配公正的立场,要求在研究方案里就要明确说明,并经过伦理审查。但是这个澄清注释没有再提“最佳干预措施”这个有争议的词语,而是代之以研究中确定的有益干预措施或者其他合适的医疗,这又在一定程度上平衡了药企的关注点。

       这个修订澄清仍然没有回答谁来对这一系列安排负责这一尖锐问题,也就从根本上无法保证这一条的落实。另外,什么是“其他合适的医疗”?这个模糊的概念也是无法操作的。

赫尔辛基宣言2008年版第33条,进一步就这个问题做出了修订:
       研究结束时, 参加研究的病人应被告知研究的结果,分享由此获得的任何受益,例如获得本次研究确定的有益干预措施或其他相应的治疗或受益。
       与2000年版第30条和2004 年的澄清注释相比,2008年的33条有两点显著改动。第一点是增加了受试者对研究结果的知情权。第二点是提出受试者应该分享来自研究的“任何受益”,其范围包含并不限于研究确定的有益干预措施或者其他相应治疗。

      将受试者可以分享的研究利益扩大到“任何受益”是一把“双刃剑”。一方面,发展中国家可以拿着这把剑向发达国家提出更多的利益主张,比如为实现本国受试者获益而要求跨国企业缩短专利保护期、降低药品售价等。但另一方面,发达国家也可以以所谓的“任何受益”没有明确所指, 逃避对任何收益的义务,不惜打官司,口水战,把“任何受益”搞成“任何情况都不受益”,这样就比较尴尬了。从这个意义上来讲,2008年的33条是一次失败的修订。

       赫尔辛基宣言2013年第34条对此问题做出了进一步修订:
临床试验开展前,申办方、研究者和主办国政府应制定试验后规定,以照顾所有参加试验并仍需要获得在试验中确定有益的干预措施的受试者。此信息必须在知情同意过程中向受试者公开。

       2013年的34条相比过去,实现了两大进步。

       第一大进步就是首次提出了申办方、研究者和主办国政府应共同承担使受试者在试验结束后继续获益的责任,并且要在研究开展前确定。这就引入了多方共治、事前设计的科学理念,为这一条款的落实打下了基础。

       第二大进步是提出了在知情同意阶段就要告知受试者这一权利以及相关具体规定,而不是在实验结束后才告知受试者。这和上一点的逻辑是相同的,把受试者在研究开始前卷入到对这一条的认知和落实中来。

       另外,34条删除了关于“任何受益”和“其他合适的医疗”这样的模糊不清的表述,改为“在试验中确定有益的干预措施”这一简单明确可操作的表述。

       尽管如此,落实这一条仍非易事,需要申办方、研究者和当地国政府在研究设计阶段就要协商达成关于试验受试者人群和上市销售人群的一致性解决办法,并在研究方案里做出相应安排,以确保受试者在研究结束后能够确实得到继续受益。而当地伦理委员会也应该有足够的能力对此做出审查,并在如果无法实现上述目标的假设下,从伦理上权衡在当地开展该项临床试验是否有充分理由。
 
2. 研究结束后的结果发表

       临床研究结束以后,不但要给受试者一个交代,还需要给公众一个交代。我们现在来看另一场伦理博弈。
       
       研究结果公开发表的目的是要让研究的伦理性和科学性接受大众监督,同时也是对人类医学研究的继续前行提供贡献,这也是伦理问题,属于伦理原则里的公益原则。
       
2000年第27条对这个问题做出了规定:
作者和出版者都具有伦理义务。当发表研究结果时,研究者有义务保持结果的准确性。阴性或阳性结果均应发表或可公开获得。发表的文章中应公开说明资金来源、隶属单位和可能的利益冲突。不符合本宣言的研究报告不应被接受和发表。

       27条明确了作者和出版者都对于研究结果发表的具有伦理义务,并且明确指出阴性或阳性结果均应发表或可公开获得。
 
2008年第30条做出了进一步修订:
作者、编辑和出版者在发表研究结果的时候都有伦理义务。作者有义务使他们在人类受试者身上进行的研究的结果公开可得,对他们报告的结果的完整性和准确性负责。他们应该坚持公认的合乎伦理的报告原则。阴性结果、不能给出明确结论的结果和阳性结果均应发表或使其能公开可得。资金来源、所属单位和利益冲突都应该在发表的时候说明。不符合本宣言原则的研究报告不应该被接受和发表。

       与2000版第27条比较, 2008年版《赫尔辛基宣言》第30条首次确定了编辑的伦理义务,即编辑有义务协同确保研究结果发表是符合伦理性的。但实践中的问题是《赫尔辛基宣言》的一些条款在理论上存在争议,在执行上存在苦难,而对这些条款执行的把控往往超出了编辑的能力。所以在实践中,编辑对这一条的贯彻办法多是确保研究在开始前获得了伦理委员会的批准,也就是把研究的伦理确保义务转嫁给了伦理委员会。


      关于第30条最大的争议还在于“阴性结果、不能给出明确结论的结果均应发表或使其能公开可得”。研究中的非阳性结果数据的发表是很有意义的,可以减少对相同药品或干预措施的不必要的重复实验,从而降低受试者承担的风险,并促进人类医学研究的发展。从这个意义上来讲,确保非阳性数据的发表是伦理的需要。现在也有一些期刊为阴性数据发表专门提供了空间。

       但是这一条显然会受到许多研究者的反对。因为,研究者发表论文是为了争夺成果优先发布权,以在同行竞争中处于有利地位。而在试验还没有成功的时候,发表阴性数据或者结论不明数据的行为显然有助于竞争者掌握其研究动向、并调整自己的研究策略,从而置发表者在优先权竞争中于不利地位。

       另外,发起临床研究的制药公司也是这一条的坚决反对者。此条规定无疑将公司的商业战略公布于众,减少了竞争对手重复非阳性结果实验的成本,将公司置于商业竞争的劣势。

        第30条从伦理原则上来说,也是无可非议的,是站在全人类的整体利益之上考虑问题。但是在今天很少有人能超越自己一己私利的客观现实下,这一条能不能实现、怎么实现,还有很长的路要走。

赫尔辛基宣言2013年版第36条对这个问题又做了新的修订:
研究者、作者、申办方、编辑和出版者对于研究成果的出版和发布都有伦理义务。研究者有责任公开他们涉及人类受试者的研究结果,并对其报告的完整性和准确性负责。他们的报告应遵守被广泛认可的伦理指南。负面的、不确定的结果必须和积极的结果一起发表,或通过其他途径使公众知晓。资金来源、机构隶属和利益冲突必须在出版物上公布。不遵守本《宣言》原则的研究报告不应被接受发表。

       2013版第36条最大的改动就是在2008版“作者、编辑和出版者”的基础上增加了“研究者”和“申办方”。这就把临床研究各方都卷入到了关于研究结果发表的伦理义务中来,达到多方共治。
 
3. 启示
       首先给我的启示是关于临床研究全生命周期管理的概念。我们过去谈一个临床研究项目,什么时候算结束?恐怕绝大多数人是以给CFDA递交一份研究报告作为结束点,也许还有人把所有研究中心关闭作为结束点。有多少人去关注甚至关心过临床研究结束后受试者的获益以及研究结果的发表问题?特别是受试者的继续获益问题,在我们提倡将临床研究从过去的以“药”为中心转移到以“人”为中心的今天,这难道不是非常重要的现实问题?相应的,对临床研究全生命周期管理的概念又应该如何与时俱进并且丰满内涵?

        回顾自己在为临研网写最近的这两篇专栏文章过程中的最大体会,就是关于伦理原则的严格性和可操作性的平衡。而如何能够在保持原则的前提下,做到可操作性呢?最近读到杨悦教授在《关于药品管理制度修订中的几条原则》一文里提到的四大原则:风险管理、全程控制、责任严格、多方共治。我感觉这就是答案,并且觉得这个答案极好。这四大原则正反映了赫尔辛基宣言历次修订的精髓,也可以基本概括近年来国家关于各领域药品管理法规修订的基本指导精神。希望自己未来能围绕这四大原则做进一步领悟和精进。

        最后再写一段”官话”。中国最近关于进口药品注册管理办法修改意见的新规定提出要鼓励外国药品在中国的同步开发、同步注册、同步上市。这个政策释放了两个重大机遇,一是让中国介入国外新药开发的早期临床研究阶段;二是鼓励国际多中心临床研究在中国开展。另一方面,中国进入新药研发大时代,也必将有越来越多的中国新药研发要走出国门,去开展国际注册,发起国际多中心临床试验。在这样的大背景下,温故赫尔辛基宣言条款的修订历史,加深对临床研究伦理原则的理解和认识,非常有必要。
 

(责任编辑:admin)
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