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郑说临研-8 |回首起点,不忘初心——新年重读临研史

2017年01月18日来自:药物临床试验网 作者:郑航 点击:
我要操作

去年年底是在关于“试药人”的风波中度过的。

“试药人”在中国并不是一个新话题,我百度了一下,几乎每年都有关于“试药人”的调查报道出现在媒体上,但是一直并没有引起临研生态圈的太大反击。这一次竟然激起了公愤。微信朋友圈里的机构办老师、CRO和SMO的老板以及CRA、B、C们,纷纷发表文章表达正见或以不同方式表示愤慨。我观察到一点有意思的现象,在这场风波里,研究者仍然是缺位的,完全超然。另外,申办方的态度也是相对冷静甚至冷漠的,值得体味。

  这一场“朋友圈里的风暴”实质上是前年“黑色722”以来,这个生态圈里长期压抑情绪的一次爆发。“722”以后,关于临床试验造假的种种传言通过大众媒体传播到社会上,我的印象最深的一个传言就是中国的新药临床试验数据80%都是假的。我不知道80%这个数据来源于哪里,也没有去溯源过,作为业内人,关注自己明知的荒谬就是在浪费自己短暂的生命。一年多以来,在重压之下,大家万般委屈往肚里吞,埋头苦干,接受核查。现在可好,“试药人”报道一出来,舆论哗然,咱们每天从事的工作在世人的眼里被打上了造假和小白鼠两个标签,不但坑患者,还坑受试者,这样的荒谬舆论导向是我们无法接受的。

  我们自己心里清楚,中国的临床试验绝对不是外界认为的那么不堪,绝不是造假和小白鼠两个词可以概括的。事实上这个行业的质量水准不比中国绝大多数行业低,作为新药研发的最后也是最关键一步,这个行业已经为中国的患者献了多少新药,这些新药救了多少人,有据可查。我们有充分的理由为中国的临床试验、为整个新药研发做出的贡献感到骄傲。

  当然,我们也确实有不少问题,不然也不会在过去一年多来查出一些事情。但是可以负责任的说,中国的临床试验行业发展到今天,面对的核心问题已经不是造假问题,而是合规问题,而解决新药临床试验合规问题,是中国医药产业转型升级的要求。然而存在的一些问题被不明真相的大众媒体放大、歪曲、演绎成了中国的新药临床试验的80%数据都是造假这么个大新闻,潜在的指向是中国的新药也都是有问题的这么一个可怕的结论。

       今年是2017年,中国的医药产业走到了转型升级的关口,中国的GCP以及新药临床试验行业也走过了整整20年历程,新的一年,我们有必要回到新药临床试验历史的起点,去重走GCP发展历程的长征路,找回我们的初心。

 

我们把镜头拉回到20世纪上半叶,一起来回顾一下美国药品注册监管史的三个标志性的里程碑法案。

  20世纪初,美国的市场上假药泛滥,当时,一些印第安人的“民间神药”都可以被药厂包装成包治百病的“专利药”广泛销售,牛皮随便他们吹,至于真正的疗效和安全性却没有任何的监管。这样的情况下,药品安全事件自然层出不穷,民众要求严格管理药品的呼声越来越高。1906年,美国国会通过并颁布了第一部综合性药品管理法律《联邦食品,药品,化妆品》(Food,Drug and Cosmetic Act, FDCA),又称《纯净食品药品法案》(Pure Food and Drugs),主要是针对各州间药品贸易中禁止掺假和贴假标签的规定。这部分法案的标志性意义在于它是一个起点,世界药品监管法制化的起点。但是这部法案基本上没有关于药品注册管理的规定。你要卖药,你先自己声明你的药不是假药,然后你就可以卖了。

  这部法案并没有有效遏制药品安全事件的发生,相反,随着欧美制药工业的发展,特别是抗生素药物的发明和大量开发,此后一段时期内出现了很多药害事件。如20世纪20年代广泛使用含砷化合物治疗梅毒导致很多人死亡,氯仿用于分娩使许多产妇死亡等,最终在1937年美国发生了药品监管史上著名的磺胺事件,造成107人死亡,死亡原因是使用了工业辅料二甘醇中毒。此事震惊了全国,然而当时没有明确法律依据进行处理,只有依据掺假和贴假标签对药厂处以罚款。为此美国国会于1938年修订了《联邦食品药品化妆品法》,要去药品上市前需要提供安全性验证材料及说明。也就是说这部标志性法案的意义就在于首次以法律的形式确定了药品的安全性原则,但是没有关于药品有效性问题的强制规定。

  这个法案对美国国内药品上市的安全性控制是起到了积极作用的,但是并没有引起其他国家注意。1961年发生了药品监管史上又一次著名事件,即“反应停”事件,这次事件在欧洲导致了大量的婴儿出现“海豚肢”致残。正是因为美国在1938年的修订法案,反应停因为没有给美国FDA提供可靠的安全性证明而没有被获准进入美国,因此美国躲过了一劫。尽管如此,此事却促使美国在1962年再次对《食品药品化妆品法》进行修订(Kefauver-Harris)修订案,规定任何一种药品上市前,除了安全性证明外,还必须向FDA提供充分的有效性证明。在这之后,药物临床研究开始进入了基于安全性和有效性评价的规范化研究阶段,到此为止,药物临床研究的科学性原则问题得到了解决。

  安全性和有效性,简单的六个字,现在提起来是理所当然,无可置疑,却是人类花了半个世纪的时间才做到。这里面真有那么高深的真理吗?没有。这里面是包含了无数惨痛教训和不同利益集团博弈的社会文明发展史和科学技术发展史。

 

  总结一下,美国药品注册监管的三个标志性法案,推动确立了药物临床试验科学性评价原则的两大支柱,就是安全性和有效性。

科学原则问题解决了,不是GAME OVER了。

  临床试验的目的是为了推进医学的发展,更好地保护人类健康。但是临床试验的对象却是活生生的人,这产生了一个悖论,我们为了人类大众的健康开展的临床试验本身,却可能伤害人类的小众。这里显然不能适用为了多数人利益牺牲少数人利益的集体主义逻辑,而是进入了伦理学的领域。所以在临床试验科学原则发展与完善的同时,临床试验的监管之路也同时在另一个方向披荆前行,这就是伦理原则。

  我们把镜头聚焦到20世纪中叶,一起来回顾一个法案、一个宣言。

  二战时期,德国法西斯在国家利益和科学研究的幌子下进行了骇人听闻的人体研究。德国战败后,被移交纽伦堡国际军事法庭审判的战犯中就有23名医学方面的战犯。作为纽伦堡审判成果的《纽伦堡法案》于1946年公布于世,其中针纳粹在战时对人类进行不人道实验的罪行,明确制定了人体实验的基本原则,其核心就是不能在没有经过患者自愿同意的前提下对其开展临床试验。这就是知情同意的历史起点。

  这里提一点,知情同意(Informed Consent)是在知情的基础上表达同意。但是实际上患者在知情的基础上也有权利表达不同意。一个患者是否参与临床试验,应该是在知情的基础上做出他自愿的决定,我们叫知情决定(Informed Decision),他的决定可以是同意或者不同意。所以知情决定是患者的基本权利,知情同意是患者参加临床试验的基本前提。

  仅仅有了知情同意就完了吗,如临床试验的科学之路一样,伦理之路也没有这么简单。

  进入20世纪50年代,随着民间关于参与临床研究的自我权益保护意识觉醒,以及一系列医药公司的药物临床试验丑闻的曝光,一些发达国家开始注意到新药临床试验管理中的问题。这里举一个例子。1956年一项病毒性肝炎的研究项目在美国纽约州的一个专为智力残障儿童开设的学校里进行,该项目通过给在校学生注射含温和性肝炎病毒的血清,希望能预防肝炎的发生,但事实上却造成了肝炎在接受注射学生中的传播。这无疑是一个悲剧。然而该研究在开始前合法的获得了每一位学生家长签名的知情同意书。这个例子就说明了在临床研究中仅有患者的知情同意并不一定能有效地保护受试者的利益。这个逻辑链条还缺关键一环。

  最终在1964年的第18届世界医疗协会上,宣读了“涉及人体实验的医学研究的伦理准则”,该宣言声明医生的首要职责是保护受试者的生命和健康。这就是《赫尔辛基宣言》,是国际学术界和政府公认的医学研究伦理管理的纲领性文件。其核心就是指出患者的健康与权益永远是医生的首要考虑,简单的说就是伦理至上。到此为止,知情同意加上伦理至上,才构成了完整的临床研究伦理原则两大支柱。

  我们现在都知情同意原则的落实是通过对知情同意过程的规范以及最终一份合法的知情同意书的产生为标志的。那么如何落实伦理至上原则昵?如果保证医师始终将受试者健康和权益放在首要位置?于是,人们想到了由一个有能力的并且独立的委员会来对临床研究整个过程是否符合伦理进行把关,这就是伦理委员会。伦理委员会一定是一个有能力做出独立评判的组织,从这个意义上来说,中国当前的伦理委员会形式是否可以做到独立二字,这里就不好展开讨论了。这也是一大中国特色吧。

  总结一下,一个纽伦堡法案,一个赫尔辛基宣言,确立了临床试验伦理原则的两大支柱:知情同意和伦理至上。

       OK,药物临床试验的科学性评判标准和伦理性核心原则就发展到完善了。科学性标准包括有效性和安全性,伦理性原则包括知情同意和伦理至上。这里面体现了什么?体现了历史发展的智慧之光、逻辑之美和光明之路。历史的大方向一定是走向光明的,即使有短暂的黑暗。临床试验的科学性和伦理性两大原则有了。事情就发展到了操作层面了,就是如果确保其科学性和伦理性原则能够得到实现。这个时候,就该GCP登场了。GCP是干什么的,就是确保临床试验的科学性标准和伦理性原则能够得以实现的质量操作规范。GCP就是临床研究行业的宪法,是临床研究人的圣经。

  我们把镜头推进到20世纪的下半叶,来看一看世界范围内的GCP发展历程。

  1968年,世界卫生组织(WHO)提出了药物临床评价原则,1975年WHO又提出了人用药物评价的指导原则。美国FDA在1977年、1978年、1981年分别以GUIDELINE的形式发布了对知情同意书与伦理委员会,研究者,监查等的操作规范。进入80年代,20世纪80年代,英国、法国、北欧、日本、加拿大、澳大利亚、韩国等先后制定并颁布了各自的GCP。从此以后,药物临床研究成为一个有法可依的严肃的科学研究行为,并最终导致了一个从属于医药工业的临床研究行业的诞生。

  1990年,由“三国六方”(欧共体、欧洲制药工业协会联合会、日本厚生省、日本制药工业协会、美国FDA、美国药物研究和生产联合会)共同召开了人用药品注册技术规范的国际协调会议(International Conference on Harmonization of Technical Recruitments for Registration of Pharmaceuticals for Human Use,ICH)。此后又召开了五次。ICH制定了覆盖整个新药研发各环节的大量指导文件,已经作为共同的标准被美国、欧盟、日本以及参与国采纳和执行,对规范世界新药研发行为,降低研发成本,提高新药上市效率发挥了重要的作用。ICH-GCP是ICH系列文件中的一个,最近版本是1997年版,1997年的ICH-GCP也是目前得到世界发达制药体共认的GCP,遵循ICH-GCP是国际多中心临床研究的必须要求。

  中国在1997年出台了第一部GCP,这应该是对1997年版ICH-GCP出台的反应。2003年颁布第二部GCP,也是迄今仍在使用的GCP。2003年版的GCP仍然是中国特色的GCP,但是也对中国的临床试验行业发展起到了至关重要的正面作用。中国的临床试验行业从无到有、从小到大,最终形成了一个包括研究者、申办方、CRO、SMO、供应商等组成的一个从属于医药研发大生态圈的临床试验行业小生态圈。

  去年年底,中国的新GCP征求意见稿出台,与ICH-GCP最新修订稿遥相呼应。中国特色GCP的时代结束了,这实际上是中国医药产业转型升级的组合政策实施效果的一部分。正如我们对新药的定义的从中国新发展到全球新,中国制药站在了新时代的起点。但是中国制药走向世界并希望获得全世界的尊重的关键是什么?就是科学性和伦理性。如何体现科学性和伦理性?就是要合规。而不能满足于不造假这个底线要求。

GCP不是孤立的,是世界药品监管法规体系中的一部分。除了GCP,还有GLP、GMP、GSP等等。但是在这些GXP中,GCP有独特的魅力。GCP的伦理至上原则使其从产生之初起就充满了人性的光辉,同时也赋予了从事临床研究行业的人以特殊的使命。

  多年以前,自己做CRA的时候,从内心深处是不认可这个职业的,认为CRA就是一个斤斤计较的职业,无所作为。但是岁月的历练让我学会了敬畏,并且发自内心的去欣赏那些爱较真的CRA们。欣赏他们为了受试者体温记录的一度之差,反复核实;欣赏他们为了一个合并用药的英文翻译和研究者仔细斟酌;欣赏他们把保护受试者隐私的意识做到了细致入微。

  因为在他们心里是真正把GCP当圣经的。他们有信仰、有敬畏,他们是传教士,是卫道者,也是苦行僧,是践行人。

  回首起点,是为了从新出发;不忘初心,才可以走的更远。
 

郑航,卫生事业与药政管理专业博士。致力于药品研发与临床试验的政策、法规及管理研究。近10年的医药行业从业经验,超过7年的药品注册及临床试验管理经验。曾组织多次关于临床研究行业从业人群比如CRA、研究者的大规模调查研究,并为医药经济报及多家自媒体撰写政策及专业分析文章。
 

(责任编辑:少龙)
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