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邀姚谈药 ▎05:GMP与GLP和GCP的交集在哪里?

2016年08月11日来自:药物临床试验网 作者:司芳 点击:
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       制药业最重要的规范统称药品GXP,包括常见的GMP、GLP和GCP。三者作用不同,但有一定的交集。

  在GMP的规范下药学研究的结果扩大规模再现,保证产品质量的稳定;在GLP的规范下进行非临床研究,确认进入人体的药物毒性在安全范围内;GCP的执行则保证临床试验在尊重受试者的权益的前提下,验证药品的疗效和风险。
GMP全称为Good Manufacturing Practice,GLP全称为Good Laboratory Practice 。GCP全称为Good Clinical Practice。ICH核心国发起倡导的GMP、GLP和GCP已经发展成为当代制药业开发人用药品必须执行的先进标准和主流规范。
2016年7月22日中国食品药品监管总局公布的《药品注册管理办法》(征求意见稿)第三十四条规定“药物临床前安全性评价研究应当符合《药物非临床研究质量管理规范》(GLP)的要求,在通过GLP认证的机构开展。临床试验应当执行《药物临床试验质量管理规范》(GCP),在符合临床试验管理要求的机构开展。临床试验用药品的制备必须符合《药品生产质量管理规范》(GMP)”。
表面上,GXP属于法律法规之下的规范级别,与其他技术指导原则相当,不具强制执行的力度,其实在很多国家已被提升至法律法规的高度。这样不但保留了规范自身的技术含量,还加大了强制执行力度。同时因为法律法规是有国界的,所以被提升的规范也被赋予了国家色彩。
比如在美国申报药品上市,光执行ICH的API GMP(Q7)不够,还必须执行美国法规中药品cGMP(21 CFR Part 210, 211)。GLP在ICH中没有单独的技术指导原则,在美国被规定在21 CFR Part 58中。GCP在ICH有整合为一体的技术指导原则 (E6),但是在美国,GCP精神的重点被分别阐述在药事法规的不同章节中(21 CFR Part 11, 50, 54, 56),同时也要求执行ICH的GCP。
中国药企不但需要在药品开发中执行中国的GMP、GLP和GCP,还要有相应的资质认证。
对人用药品生产质量规范化管理的要求,也就是药品GMP的起源,可以追溯到1906年美国的《联邦食品药品法》。随着药品监管体制的发展,GMP的内涵在不断扩大和细化。从最初规定在生产过程中掺入非药用成分即违法,到1963年版的《联邦食品药品化妆品法》开始在组织、人员、厂房、设备、工艺、包材、记录、检验、留样等的全面要求。
法律的重大更新使监管机构对GMP的执法力度不断增强,今天如果药企将监管机构的现场核查拒之门外,那么这家药企的产品就会被取消上市资格。1989年,FDA提出了“current”(现行)GMP的理念,意在使产品的质量检测手段永远不落伍于最新的科技发展。当代GMP已经把对药品生产质量的要求,结合到早期工艺设计中了。早期药学研究不需要正式执行GMP,但是对实验记录和质量检验等GMP的关键元素不允许半点妥协。
因为发现阶段的探索机理和合成有效成分属于基础研究,没有强制执行的规范。非生产规模的药学研究不在GMP的范畴,因此在药品研发中最早适用的管理规范是GLP。无论是美国的21 CFR Part 58,还是中国现行版的《药物非临床研究质量管理规范》都规定只适用于非临床研究,不适用于以人为受试者的临床试验或者野外动物研究。
GLP的目的是规范非临床试验,找到人用安全起始剂量,保证研制药物在进入人体前满足最起码的安全性,确保试验数据的完整可靠。因为常规化学仿制药不需要重复原研药的动物安全性研究,所以仿制药开发商一般不需要顾虑执行GLP。GLP对实施试验的组织和人员、设施、设备、标准操作规程、试验对象、试验方案、记录与报告、数据处理等均有明确规定。并非所有的动物试验都被强制要求执行GLP,除了安全性药理和毒理试验外,初期用少数动物探索药理反应等的试验允许有更大的自由空间。
药学研究不进入生产就与GMP无关,非临床研究如非安全性或毒理试验就无需顾虑GLP,但是没有一个临床试验可以是GCP的例外,所以人用药研发最高层次的规范是GCP。GCP专指药品研发过程中以人为受试者的所有临床试验的实践规范。
GCP除了要求临床试验必须符合一定的医学科学要求和数据质量标准,对研究用药的制备必须符合GMP外,对研究药品的接受对象(人)也有更高的标准。GCP有两大核心:保护受试者权益即人道主义,保证试验的科学性即数据(包括对生物样品分析结果)的真实完整可靠。
医药活动中人道主义精神的起源如果不算神农尝百草,或者希波克拉底的“首先不能加害”,至少应从1946年的《纽伦堡准则》开始,现行版GCP的伦理依据是《赫尔辛基宣言》。ICH的GCP明确规定了伦理委员会、研究者、申办方的职责范围,给出了试验方案和研究者手册的模板。
在美国,基于对塔斯基吉梅毒试验的反省,把保护受试者、研究者的利益公开、伦理委员会的职责,以及数据的电子记录等的要求,分别详细规定在法规条款中,并定期更新。
2015年由美国17个部委共同签署的《共同准则》更新版提案,把保护受试者的理念从法规级别上升到法律级别,同时把法律的管辖范围与最新的科技成果接轨。如对受试者生物样品的基因检测中隐私权的保护,对大型临床试验数据的电子化管理的完整准确性的规定。也要求知情同意书必须显著标示关键信息,必须向受试者说明如有剩余血样将用于除本试验之外的其他试验的可能。
这些法律规定的措施把对受试者的保护,从对生理和心理上的保护提高到在社会和科学的水平上的尊重,这是当下最高标准的GCP。
但是GMP、GLP和GCP的执行不是孤立的。想象中的原研药开发,依次完成了化学合成、非临床研究和临床试验等阶段,才能进入工业化生产。仿制药也必须在完成处方工艺研究和生物等效性临床试验之后,进行大批量生产。
实际上研发活动在时间上经常不是线性的,而是有一定程度的重叠,执行的规范则以研究活动的性质而定。比如原研药开发进入一期临床试验,动物致癌研究尚未完成,大批次工艺方案已开始设计。这时的临床试验、动物致癌研究和大批次工艺方案就要由不同的专业人员,分别同时贯彻GCP、GLP和GMP。在研发时间上的部分重叠是三者的第一个交集。
 反过来,一个试验不可能既是非临床又是临床,GMP、GLP和GCP之间不能相互取代。
虽然GLP中有“Laboratory”的字眼,工厂的QC技术员或受试者血样分析员在他们的实验室里,哪怕用着同样的技术(比如HPLC或者ELISA)但不需要执行GLP,而需要遵从GMP或GCP。GLP要求的试验主管(SD)有药理毒理知识背景,实验室的核查认证也是基于非临床试验的标准,非临床试验数据的真实性由 SD负责。GCP要求的主要研究者(PI)有医学训练背景,负责从试验方案执行、生物样品分析到数据整理报告全程的合规。SD和PI的专业职责不同,不可越界,病人用药后血样分析结果汇报给PI,而非SD。GCP的级别高于GLP,所以如果要求任何临床试验,哪怕是试验的一部分符合GLP,便是让试验降级。
与FDA同属健康与公众服务部(HHS)的美国国立卫生院(NIH)从事很多临床医学研究,因为研究性质属前沿、先端或罕见,为此专门制定了GCLP(Good Clinical Laboratory Practice),以规范这类临床试验。
GCLP结合了GCP和GLP的理论基础,但严格意义上是属于GCP范畴,而非GLP,因为是以人做受试者的试验,并且是小规模的探索性学术研究。进一步而言,虽然GCLP的概念至今还没有被FDA用于要求制药业的药品研发和申报,但是GMP、GLP和GCP中对各自规范的药品生产、非临床安全性试验和人体临床试验数据的记录和报告都有严格细致的要求,都明确规定了专门的“记录与报告”部分。数据的真实性、及时性、完整性和可靠性是贯穿于整个药品研发的生命线,也是三者的第二个交集。
遵循GMP、GLP和GCP的各个试验最终为证明药品的质量可控性、安全性和有效性服务。可以想见,如果有个制剂批次是在GMP工厂生产,在GLP基地用作某个非临床毒理实验后,又被用于临床试验,并且试验达到预期结果。这个批次的质量数据、动物安全性数据及人体试验数据,整合成试验报告后将被用作申报产品上市的最有力证据之一。
ICH在注册申报文件格式CTD (Common Technical Document,通用技术文件)中对这类报告有专门的规定。报告及其概述不光作为产品的指标证据在ICH范围作为注册文件可以通用,还是制作有地区特色的药品说明书的主要依据之一。GMP、GLP和GCP的精神通过各种各样的试验,同时体现在不同的CTD申报文件中,瞄准实现产品上市的共同目标,是三者的又一个交集。
在GMP、GLP和GCP的规范下,药品的质量可控性、安全性和有效性由各项试验得到充分证据,注册申报通过审查,药品被批准上市。目的达到,交集完成了使命。非临床研究不再,GLP就结束了;如果有上市后临床试验,GCP必不可少;只要产品不撤市,生产继续,GMP就无止境。

姚遥:(PhD,RAC,CQA)国家食药监总局高研院特聘专家。
《CTD的概念、规则和应用》及《国际药事法规—从里到外》的作者”

(责任编辑:DRUGGCP.NET)
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