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菁语良研-6|0期临床试验的一些探讨

2017年04月10日来自:药物临床试验网 作者:王菁 点击:
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       随着我国自主创新药物的研发体系的建立和发展,能够快速筛选、降低成本、减少风险、促进更多的有效化合物上市的“探索性新药研究方法”愈来愈受到大家的重视。在近年来一些跨国公司的创新药研发过程中,时有提及0期临床试验, 为了更好地理解此方面内容, 本文就创新药0期临床试验的相关问题进行探讨。
0期临床试验怎样产生的?

20043FDA发布的一篇题为新药研发关键路径的挑战与机遇的报告。

在该报告中,FDA1993-2003年期间批准创新药的情况以及企业用于创新药研发的时间和资金投入进行了统计分析。结果显示,企业投入的时间和资金越来越多,而批准的创新药数量越来越少。这一现象使得FDA对创新药研发的思路提出观点,希望通过使用更多更有效的研究方法,提高创新药研发的成功率。
  上述这些情况,推动了FDA提出了探索性研究用新药(exploratoryinvestigational new drugeIND的概念,并于2006年发布了“eIND研究指南(exploratoryIND studieseIND进行的临床试验又称“0期临床试验

什么是0期临床试验?
  0期临床试验是研制者使用微剂量在少量健康受试者或者病人(通常6-15人)进行的单剂量或不超过7d的多剂量给药的研究。所谓微剂量,是指低于通过临床前毒理学研究获得的动物安全性数据而推导出的拟用于人体可能产生临床药理学作用剂量的1/100,同时,最大剂量不超过100ug的剂量(蛋白类受试物最大剂量不超过30nmol)。
0期临床试验的主要目的
  通过对结构相似的一组不超过5个化合物或剂型进行微剂量研究,同时获得包含蛋白结合率、酶抑制率等的人体药动学数据(PK)、包含与靶点的结合情况相关的药效动力学数据(PD)以及采用各种影像学研究手段获得人体组织分布情况,便于早期从一组候选化合物中确定最有研发价值的一个先导化合物进行I期临床试验及后续的研发。
  当然,不是所有类型的候选化合物都适合0期试验,目前通常只推荐在肿瘤、心血管疾病和神经系统疾病等严重威胁生命的疾病领域药物研发中使用。

支持0期研究的非临床安全性研究资料有哪些?
  关于支持0期研究的非临床安全性研究资料要求FDA相关文件中并没有十分清楚的阐述
  欧盟曾于2004年发布了关于支持单剂微剂量临床试验的非临床安全性研究的观点”,对需要提供的非临床安全性研究支持数据提出了一些考虑
     20101FDA公布了ICH:M3(R2)指导原则其中对采用0期试验的非临床安全性数据要求提出了更为具体的建议——对于最多5次给药总剂量不超过100 μg的试验可由在1种种属上通常是啮齿类)进行的采用临床给药途径的扩大的单剂量毒性试验以及合适的药理学特征描述来支持对于最多5次给药最高给药量为100 μg/次的试验可由在种种属上通常是啮齿类进行的采用临床给药途径的7d毒性试验以及该未标记化合物的遗传毒性评估与合适的药理学特征描述来支持
  上述非临床研究的结果也是0期临床试验起始剂量和最大剂量设计的依据

0期临床研究的优势是什么?
较I期临床试验需要较少的临床前试验数据;
通常情况下,采用I~III期传统临床试验研发模式需进行9~18个月的非临床研究,而采用0期探索性创新药研发模式仅需进行3~6个月的非临床研究。
较I期临床试验风险较小;
与传统的临床试验相比,由于其开展研究的剂量很低,受试者数量少,给药时间短,因此可能带来的风险较常规的I期临床试验更小。
可更早获得候选化合物对靶点的活性,利于更早地进行研发决策;
尽早剔除无开发前景的化合物以节约宝贵的资源,节省升本、时间和资源。
0期临床试验尚存在哪些争议?
伦理问题
0期临床试验的目的并不是考察受试物的疗效,受试者一般难以从试验中获得治疗利益,同时试验是在较少的毒理学研究基础上开展的,试验中可能会给受试者带来一定的伤害。
PK线性关系
0期临床试验的剂量远远低于治疗剂量,那么它能否准确预测治疗剂量下的PK的参数,即微剂量和治疗剂量范围内的药物代谢是否能保持线性关系,这也是当前关于微剂量研究争论的主要问题。
受试者人数少,误差大
由于0期临床试验受试者人数很少,沿用传统临床试验评价方法,其评价结果是否能准确判断候选品的优势,判断误差有多大,组内组间变异性有多大?假阴性结果可能导致候选化合物的终止。

虽然0期临床试验解决的首要问题是改善开发成功率、节约成本,为新药开发提供了一种新的方向,但目前我国新药研发水平与国外相比仍存在很大差距,且国内尚无0期临床试验指导原则,缺乏合理的研究设计和专业的研究人员,缺乏具备高灵敏度和精确性的研究设备和相关经验的研究人员,等等。胡蓓教授在中国新药走向世界的征程创新药高峰论坛上也曾提出她的观点:“0期临床试验在我国尚不存在土壤’”

综上,对于创新药研发,采用微剂量0期临床试验只是研发方法中的一种,从实施的效率而言,并不完美,还需要通过时间和实践的检验。

 
 
(责任编辑:admin)
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